国产体外诊断原料行业专题研究:国产体外诊断原料行业冉冉升起

来源:鼎盛下载官网| 作者:鼎盛下载官网APP|发布时间:2022-08-17 17:38:37
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  上游核心原料很大程度上决定了体外诊断试剂的质量。体外诊断是指在人体之外,通过 对人体样本(血液、体液、组织等)进行检测而获取临床诊断信息,进而判断疾病或机体 功能的产品和服务。体外诊断产品主要由诊断设备(仪器)和诊断试剂构成,其中诊断 试剂在检测中扮演着至关重要的角色,而试剂性能是否优质,原料起到了决定性的重要 作用,研究表明,50%以上的试剂质量问题是由原料导致。

  品类繁杂,抗原/抗体/诊断酶占据主要市场份额。体外诊断广义的原材料包括仪器上游 的核心元部件和试剂上游的生物活性/非生物活性材料。狭义的诊断试剂原料一般仅指 生化、免疫或分子诊断试剂的反应体系原料,包括核心反应体系、信号体系载体,以及 反应环境等,每一大类下又包含若干细分子类,品种十分复杂多样。

  其中,核心反应体系原料如诊断酶、引物、抗原、抗体等,是体外诊断试剂产业上游最 重要的战略节点,其质量是决定体外诊断试剂质量的最重要因素。信号体系如胶体金、 酶底物系统、发光物质等是将不可见的生物反应过程和结果变成可视、可读的结果的实 现环节。反应体系载体如 NC 膜、酶标板、磁珠等提供了生物化学反应发生的场所,并 因各种材料的迥异性能,使得诊断试剂具有快速、高通量、均相等丰富特性。反应环境 是由各种生物活性材料和精细化学原料,包括牛血清白蛋白、阻断剂、氯化钠、碳酸钠 和各种氨基酸以及有机酸等调配而成的体外诊断试剂缓冲溶液,为试剂的反应排除干扰、 为储存提供了稳定性,保障反应得以顺利进行。

  按照体外诊断方法学分类,超过 60%的体外诊断方法学涉及抗原、抗体和诊断酶等关键 性生物原料。

  品类繁杂,抗原/抗体/诊断酶占据主要市场份额。由于大多数诊断试验以抗原-抗体反应 以及酶促反应为基础,因此抗原/抗体/诊断酶占据了 77%的原料市场份额,其中抗原/ 抗体类占比最大。

  核心反应体系是体外诊断试剂产业上游最重要的战略节点,其质量是决定体外诊断试剂 质量的最重要因素。核心反应体系主要包括了抗原、抗体和诊断酶。

  1) 在疾病诊断领域,抗体是体外诊断试剂的核心原料。抗体,也叫免疫球蛋白 (immunoglobulin),是一种能特异性结合抗原的糖蛋白,主要应用于免疫反应包 括酶联免疫分析、化学发光免疫分析、胶体金侧向层析、荧光免疫侧向层析等。

  2) 抗原(antigen,缩写 Ag)指能够刺激机体产生(特异性)免疫应答,并能与免疫 应答产物抗体和致敏淋巴细胞在体外结合,发生免疫效应(特异性反应)的物质。

  3) 酶是体外诊断工业的重要原料,是临床化学和分子诊断的核心原料,也是免疫诊断 中酶-底物信号体系中不可或缺的成分。酶是生物催化剂,是由组织细胞合成的、具 有生物催化功能的蛋白质(少数是核酸),对化学反应有强的催化性,对底物有极高 的选择性(包括对底物的种类,底物的区域,位点和立体的选择性),一种酶只能够 催化一种底物的反应。

  核心反应体系的抗原、抗体和诊断酶的开发与制备所涉及的环节较多,每一个环节都会 影响到开发效率,以及最终蛋白质的性能;同时,体外诊断试剂原料涉及的抗原、抗体 和诊断酶种类较多,每种原料适用的技术方案有所区别,即在每个环节中需要使用多种 技术。因此,只有掌握了各个环节中的相关技术,才能够保证高效率的产品开发过程, 以及保证产品质量。

  以菲鹏生物为例,公司是行业内少数具备能力构建起上述完整的原料底层技术平台,集 成多类平台性和工程性技术,且具有长期丰富的开发验证经验的体外诊断原料供应商。

  抗体在体外诊断领域的应用发展,目前主要应用的抗体以鼠、羊和兔子等动物来源的单 克隆抗体和多克隆抗体为主。除了完整的抗体蛋白之外,抗体的功能性片段也被广泛应 用于疾病检测领域,嵌合抗体(人源化)、基因工程重组抗体将会成为抗体发展的主要趋 势。

  抗体制备技术历经了三代发展。其中以抗原免疫高等脊椎动物制备的多克隆抗体,称为 第一代抗体;通过杂交瘤技术生产的只针对某一特定抗原决定簇的单克隆抗体,称为第 二代抗体;应用重组 DNA 技术或是基因突变的方法改造某种抗体的编码序列,即第三 代抗体。

  多克隆抗体的基本原理是将抗原经各种途径免疫动物,因抗原性物质具有多种抗原决定 簇,故可刺激产生多种抗体形成细胞克隆,合成和分泌抗各种决定簇抗体到血清或体液 中,故在其血清中实际上是含多种抗体的混合物,这种用体内免疫法所获得的免疫血清 称为多克隆抗体。

  2)杂交瘤抗体制备技术:目前比较成熟、成本较低,最为常用的方法之一,广泛应用于体外诊断原料制备领域。

  杂交瘤(hybridoma)抗体技术是在细胞融合技术的基础上,将具有分泌特异性抗体能 力的致敏 B 淋巴细胞和具有增殖能力的骨髓瘤细胞融合为 B 细胞杂交瘤。用具备这种特 性的单个杂交瘤细胞培养成细胞群,可制备针对一种抗原表位的特异性抗体即单克隆抗 体。

  基因工程重组抗体技术,通过获得抗体的基因序列,构建表达载体,并将其转入表达宿 主中(酵母、哺乳动物等)。

  多克隆制备技术优势:多克隆抗体制备周期短、门槛低,可以识别同一抗原的多个表位, 因此在免疫检测中可以识别更多的抗原、灵敏度较高,也比较少受到抗原构象变化的影 响,在生化诊断领域应用较多。

  单克隆制备技术优势:获得稳定传代并且稳定分泌抗体的单克隆细胞是杂交瘤抗体制备 技术的关键,传统的方式是通过有限稀释法获得单克隆细胞,该方法有周期长人力成本高的问题。通过流式细胞分选的方法可以直接获得单克隆细胞,该方法能将周期从 2-5 周缩短到 1 周,且阳性细胞克隆效率提高 16 倍以上。

  基因工程重组抗体技术:克服了杂交瘤抗体技术批间差大、不稳定等缺点,并且在时间、 成本等方面具有优势,可以规避鼠单抗引发的人体免疫反应,并且利用这种方式在体外 生产特定种类的抗体,超出了免疫系统的限制,易于量产。

  抗原主要分为天然抗原、重组抗原、合成抗原等。天然抗原可取自动物组织、微生物培 养物等,需经提取纯化才能使用;重组抗原是抗原基因在质粒体中表达的蛋白质抗原, 多以大肠杆菌或酵母菌为质粒体;合成多肽抗原是根据蛋白质抗原分子的某一抗原决定 簇的氨基酸序列人工合成的多肽片段。

  天然抗原制备技术主要包括了材料的选择和预处理,细胞粉碎、提取、纯化以及浓缩或 干燥。

  重组抗原的制备主要包含了目的蛋白设计、重组抗体、转染/转化、表达、纯化鉴定(表 征分析、检测和筛选)。

  一般体外诊断生产商需要采购大量的诊断酶作为原料,由于生物体内酶的含量低,不能 适应工业化生产的需要,酶的生产厂家很多采用微生物的发酵来制取,在适宜的条件下, 选育出所需要的菌种,让其进行繁殖,通过发酵工艺获得大量的酶。

  目前应用于诊断的酶多达 100 多种,医院检验科应用量最大的是常规生化检验,比如大 生化四项包括肝功能、肾功能、心肌酶和血脂。

  高度竞争,市场分散。原料品类跨度大,且涉及疾病领域广,因此原料起家的公司往往 只能专精于其中几个细分类别,导致行业高度分散,市场集中度低。

  原料是体外诊断产业链的核心利润环节,是上游重要的战略节点。原料筛选是诊断试剂 开发的关键步骤,其质量决定试剂性能上限。IVD 原料行业具备如下特点:

  小市场。2019 年中国 IVD 上游市场规模约 200 亿元,其中核心原料市场约 83 亿元,约为中游市场规模的 1/10。相比于行业中下游千亿元的规模,市场空间相对有限。 高毛利。以抗原、抗体、酶等为代表的核心原料的毛利率高达 90%左右的水平。 弱监管。与行业中下游公司受到医疗器械等法规的监管不同,上游原料行业暂时缺乏明 确的法规监管。

  参与者多样化。涉及 IVD 原料业务的公司可大致分为 3 类:第一类是聚焦原料领域的上 游供应商,以海肽(迈瑞医疗)和菲鹏生物为代表,特点是明确上游定位,不参与终端 试剂产品的竞争。

  第二类是行业中游的 IVD 试剂供应商,以罗氏诊断和迈瑞医疗为代表,特点是为了保障 终端试剂的质量和供应链安全,以自建或并购方式向上游纵向延伸,获得原料开发能力, 原料自用或外销。

  第三类是其他相关技术领域供应商,以诺唯赞为代表,此类公司的特点是掌握关键技术, 通过横向拓宽生物试剂/材料的应用场景进入 IVD 原料领域。

  作为原料的供应商,唯有长期、专注地致力于疾病及原料的研究,方能开发出优质的原 料。这也是为何全球诸多原料公司“十年磨一剑”也无非精通其中一个领域。比如 HyTest 主攻单抗,是全球领先的免疫检测试剂核心原料—抗原、抗体供应商;MBC 和 IIC 专做 多抗;Genzyme 以酶为业;Millipore 因膜闻名;BioVentix 的 Vd,Microbix 的 ToRCH 抗原等。

  缺乏爆品,数量制胜。原料市场空间有限,叠加原料品类的高度分散性,导致单一品种 市场空间小,因此原料公司无法像药品公司一样靠销售重磅产品实现业绩放量,大公司 往往依靠覆盖产品数量的积累来获得收入增长,小公司则依靠特色产品立足。总体而言, 原料公司的成长历程往往缺乏爆发性,而注重积累性。从海内外原料公司产品数量来看, 国内原料企业与海外公司差距较大。

  而造成较大差距的背后原因是体外诊断原料的跨度较大,涉及抗原、抗体、诊断酶、底 物、膜等;而且体外诊断涉及的疾病谱广泛,心血管、传染病、肿瘤、激素类等等,每 一类疾病均是独立的学科,作为原料的供应商,唯有长期、专注的致力于疾病及原料的 研究,方能开发出优质的原料。

  为了满足客户更全面的需求以及打开自身成长的天花板,频繁的并购也造就了部分“巨 无霸”公司。比如默克、BBI Solution、赛默飞世尔、Meridian 等。

  国内体外诊断原料市场起步晚,高度依赖进口,细分领域发展不均衡。从起步时间来看, 国内原料企业起步于 1990s,滞后国内 IVD 试剂企业 10 年;从发展现状来看,国内原 料企业在质量控制和规模化生产等产业化技术方面落后欧美 10-15 年,自主创新能力不 足,尚处于跟随模仿开发阶段,国产渗透率低于 15%,仅在抗原/抗体领域与国外差距 较小,其他领域均由进口品牌主导。

  质量、注册和成本因素导致中游 IVD 企业替换国产原料的意愿不强,进口替代道阻且 长。国产替代的阻力在于:

  1) 质量一致性。国产原料实现进口替代首先需要满足质量可对标进口品牌的前提条件, 而国产品牌在提升原料质量方面还存在很大进步空间,比如批间差异控制、应用场 景抗逆性、研发样品和生产样品一致性等。

  2) 原料变更注册。从法规层面来看,现有法规要求若试剂生产厂家变更主要原料供应 商需要进行变更注册申请,由于申请程序复杂耗时,影响诊断试剂的销售,因此对 于已经完成研发工作的试剂,企业更换国产原料的动力不足。

  3) 企业成本压力不高。诊断试剂毛利率高达 60-80%,成本占比偏低,相比于价格, 企业更在意原料质量。

  新冠爆发创造空前的检测需求,IVD 原料公司崛起。核酸检测用的蛋白酶 K,抗原/抗体 检测用的新冠病毒蛋白,反应载体 NC 膜等需求暴涨,供应短缺,成为了“重磅产品”。 部分原料公司反应迅速、抓住机遇,短期业绩成倍增长:菲鹏生物和诺唯赞超越国外老 牌原料公司 BBI Solutions、海肽,市场格局短期重新洗牌。

  新冠打开上游原料国产替代的窗口期。一方面,进口原料断供,中游 IVD 企业不得不考 虑国产原料,原料公司加速切入国产供应链体系,有望提升国产品牌的市场认知度,加 速市场导入。另一方面,国内企业意识到供应链安全的重要性,主动加强上游原料布局: 1)布局 IVD 原料业务的公司受到资本市场关注;2)中游 IVD 企业强化上游原料的布 局,促进产业链融合:21 年 9 月迈瑞以 5.32 亿欧元收购国外老牌原料供应商海肽 (HyTest)。

  疫情防控常态化,检测需求持续。从目前疫情防控来看,国内防控得力,区域性反弹偶 发;国外防控力度不一,传染性更强的变异毒株陆续发现。全球检疫政策仍将存在,因 此以核酸为主的检测需求仍将持续。

  综合来看,上游原料企业受益于新冠疫情带来的巨大需求短期爆发式增长,一定程度上 改变了市场格局,但未来随着疫情消退可能存在回落风险。长期来看,新冠疫情推动 IVD 企业及其他相关领域公司布局 IVD 原料业务,有望加速国产替代进程。

  国采回顾:从药品拓展至耗材,体外诊断领域集采大幕也徐徐拉开。自 2018 年底开展 “4+7”集采试点以来,国家已经组织了 5 批药品集采、2 批高值医用耗材集采。从覆 盖范围来看,临床用量大、采购金额高、通过一致性评价的药品以及同质化水平较高的 医用耗材优先纳入,覆盖面有序扩大。

  2021 年 8 月,安徽省临床检验试剂集采谈判揭开了 IVD 领域集采序幕。此前已有山西、 四川、安徽、陕西、海南、内蒙、甘肃 7 省组织过诊断试剂领域的挂网联采,建立价格 透明机制;而本次安徽省集采谈判,以免疫化学发光产品打响第一枪,共有 88 个产品 完成谈判议价,平均降幅 47%。

  若未来集采于全国铺开,IVD 企业将更重视原料的自主可控以及检测项目的拓张,有望 加快国产原料市场导入。目前体外诊断试剂产品品类多、单值低,在医疗活动中处于辅 助性地位,导致产品之间的可替代性强。未来如果试剂集采全面铺开,试剂厂商其竞争 重心转向上游原料,而原材料又占据 70%的试剂成本,有望推动企业强化上游原料端布 局,提升国产原料渗透率。

  目前诊断试剂原料仍以进口为主,假设未来集采平均降价 50%,换用国产原料可使原料 成本降低 30-50%,一定程度上缓和终端价下降带来的利润率冲击。

  我们对集采降价以及原料替换对诊断试剂毛利率的影响进行测算,假设如下 1)集采前, 试剂经销商毛利率为 20~35%,假设为 25%;试剂厂商的毛利率为 60~80%,假设为 70%;3)行业平均原料成本占比假设为 70%;4)集采后,同一原料国产比进口便宜 30~50%,假设经销商毛利率下滑至 20%,其他成本不变。(报告来源:未来智库)

  部分海外原料公司已在国内设立了子公司,如默克、罗氏、东洋纺、HyTest、BBI、Medix 等较早在国内设立子公司,专为中国市场服务。

  罗氏诊断世界领先的制药和体外试剂的生产厂商之一,为生命科学行业、生物制药行业 和诊断行业提供原料、试剂等;同时,公司是全球免疫化学发光领域的领头羊。 2017 年罗氏工业原料全球销售额近 17 亿人民币左右,其中生化和免疫原料占比 50% 以上。目前是中国诊断试剂生化酶原料市场份额最大者和市场领跑者。2017 年罗氏在 国内 IVD 原料销售额超过 2 亿人民币,是中国诊断试剂生化酶原料市场份额最大者和 市场领跑者。

  BBI Solutions 是体外诊断试剂领先制造商和为药品市场原材料和成品提供测试的平台。 BBI Solutions 公司由英国卡迪夫大学的约翰·钱德勒于 1986 年创立。BBI Solutions 的 产品的范围包括人的抗原,抗体,血清,血浆和临床化学酶。

  芬兰 Medix 有三十余年诊断用抗体原材料的生产经验。Medix 独特的生产方式决定了其 抗体产品不受外源非特异性抗体的干扰,批间差小。为客户在炎症,激素,肿瘤,甲状 腺,心血管,糖尿病等领域提供抗体抗原,其产品被国际国内诊断企业用于生产,其中 TSH,CRP,HCG,SAA 等抗体更成为众多同行的标杆。

  迈迪安(Meridian)生物科学公司创立于 1977 年,1986 年在美国纳斯达克上市。是生 产体外诊断试剂用的抗原抗体,阻断剂,PCR 酶,核苷酸和二代测序试剂等原材料的生 产制造商。

  默克(Merck)是全世界最古老的化工和医药公司。2010 年收购美国 Millipore 公司, 公司在医疗保健,生命科学和高性能材料领域有独特的优势,其中 Millipore 公司的纯水 生产设备已成为实验室纯水行业的金标准;其次是各类膜材料。2015 年年底,默克密 理博(Merck Millipore)与 Sigma-Aldrich 合为一体。

  公司创立于 1882 年,是一家纺织制造商。机缘巧合的是 1948 年为了防止环境污染公 司出台了对策,利用酶来分解,去除废水中的糖分,开展了用酶来处理纸浆废水的研究, 进而进军了生化领域。现在公司用于测定血糖,肌酐等高纯度生化酶 120 种以上,也包 括开发了分子诊断相关的酶。

  2011 年日本积水(Sekisui)化学收购 Genzyme 诊断部门,成立了积水诊断公司,诊断原 料酶工厂设在英国肯特,主要生产诊断和制药原料酶,底物和抗原抗体。40 多年来积水 诊断英国工厂致力于生产高质量的酶,包括生化检测酶和底物,还有 ELISA,化学发光 平台等广泛应用的链霉亲和素,碱性磷酸酶等原料。

  日本 ASAHI-KASEI(旭化成)公司在二十世纪七十年代初期率先将工具酶用于脂类检 测,先后开发、生产 100 多种工具酶用于临床化学方面。旭化成始终以严谨的态度和丰 富的经验来满足它的客户需求。

  海肽生物科技公司位于北欧芬兰,成立于 1994 年,是全球诊断行业公认的高品质单克 隆抗体和抗原生产商,以及最专业的心肌标志物原料供应商。2004 年,海肽生物的 cTnl 被 AACC 选为国际心肌标准物质的原料。此外,公司在肿瘤标志物、传染病、炎症、凝 血等优势领域建立了丰富的产品组合与技术积累。

  2021 年 9 月,迈瑞医疗以 5.32 亿欧元收购海肽生物(HyTest),此次并购对于迈瑞而 言的意义是巨大且深远的。

  1) HyTest 与迈瑞的关联性极强,双方合作已十几年有余,是迈瑞核心原料的主要供 应商之一。

  2) HyTest 的并入不仅填补了国内在体外诊断上游顶尖原料领域的空白,且补强了迈 瑞核心原料自研自产能力,提升了核心原料自制比例,并助力成本优化。同时,原 料自制,保障其试剂质量稳定、供应安全,解决了上游原料“卡脖子”问题。

  2020 年,海肽生物营业总收入为 2809 万欧元;净利润为 657 万欧元;2021 年一季度 收入为 930 万欧元,净利润为 292 万欧元。

  打破进口垄断,与国内 IVD 原料行业同步成长。剔除新冠影响,菲鹏生物 2015-2021 年 营收 CAGR 为 37%,与国内 IVD 原料市场实现同步成长。2021 年新冠相关产品收入 约 15.9 亿元,整体营收体量突破 22 亿元。

  作为国内较早成立的原料企业,客户基本覆盖国内 IVD 上市公司,同时海外市场打开, 客户遍及 6 大洲的 40 多个国家,收入贡献逐渐增加。

  二十年磨一剑:原料产品线不断丰富,向整体解决方案进化。公司 2001 年成立,通过 20 年间产品线的点滴积累和更新迭代,成为国内原料龙头。其发展历程可分为 3 个阶 段:

  1) 第一阶段(2001-2008 年):从诊断抗原类产品起家,以传染病领域为切入点,确 立领先地位,检测平台覆盖酶免、胶体金两大传统主流检测平台,主营业务为核心 原料供应。

  2) 第二阶段(2009-2016 年):拓展应用平台,形成了酶联免疫、化学发光、快速诊 断、分子诊断、生化等系列化的产品线,并在心肌、呼吸道领域持续实现国产替代, 成为国内原料龙头;同时打开国际市场,成为出口海外的代表;完善底层技术,具 备了 IVD 诊断领域多数方法学试剂原料研发能力,并推出试剂开发解决方案,帮助 客户进行原料筛选,反哺原料销售。

  3) 第三阶段(2017 年-至今):通过子公司迎凯生物(化学发光仪)、润鹏生物(PCR 仪)Sequlite(基因测序仪)着力建设开放式仪器平台,致力于构建“原料+试剂开发 +仪器平台”整体解决方案。目前公司试剂核心原料产品超过 1300 多种,试剂解决 方案超过 70 多种,以及搭建了四大技术平台。

  菲鹏生物通过构建整体解决方案实现业务延伸拓展。公司通过布局诊断仪器平台,在开 辟增收途径的同时,与试剂开发解决方案协同,构成整体解决方案。

  掌握功能性蛋白制造开发的关键共性技术,业务实现多点开花。诺唯赞是一家生物试剂 公司,拥有蛋白质定向改造与进化、基于单 B 细胞的高性能抗体药物发现、规模化重组 蛋白制备、量子点修饰偶联与多指标联检 4 大核心技术平台,围绕抗原、抗体、酶等蛋 白产品进行开发生产。回顾其发展历程,公司的业务范围不断拓展:2012 年科研试剂 2014 年基因测序2016 年体外诊断2018 年动物检疫2019 年新药开发2020 年 CRO 服务。

  以生物试剂业务为源,横拓纵延提高天花板。功能性蛋白应用广泛,可用于基础科研、 体外诊断、高通量测序、工业催化、疫苗制造等领域。公司自成立以来,横向拓宽生物 试剂的应用范围,先后扩展了基础科研、基因测序、体外诊断、动物检疫、新药开发和 疫苗原料领域。另外,公司还向下游应用领域纵向延伸:2016 年成立子公司诺唯赞医 疗,迈入 POCT(即时诊断)领域,2019 年成立生物医药事业部布局抗体药开发。

  业务拓展成效显著。剔除新冠影响,17-20 年营收 CAGR 仍高达 51%,远超同期国内 生物试剂行业年复合增速(18%)。加回新冠相关的 11.8 亿元收入,20 年公司实现 15.6 亿元收入,在国产品牌的分子类生物试剂中市占率第一。

  诊断原料突飞猛进。公司的诊断原料业务于 2018 年起步,2020 年新冠原料带来 6.7 亿 元收入,短短 3 年时间,原料业务的营收占比从不足 15%提升至接近 50%,除新冠偶 然性因素外,归根结底是因为公司是技术驱动型公司,深度掌握酶开发生产技术,才能 把握机遇。

  IVD 业务发展:细分领域错位,实现中游业务和上游业务平衡发展。公司 2016 年进入 POCT 仪器和试剂领域,2017 年原料产品上线,进入核酸检测领域。由于中游试剂厂 商一般不会向存在竞争关系的厂家购买原料,因此终端试剂和诊断原料业务存在竞争性,缺乏协同性。对此,公司将 IVD 业务一拆为二:

  1)免疫诊断领域:公司的兔抗平台更适用于稀缺性检测指标,对应的下游试剂客户数 量有限,因此短期重点发展终端试剂和仪器业务,目标以三级医院为主,免疫原料以自 用为主,有利于加强成本控制,形成产业闭环,提升竞争力。

  2)分子诊断领域:受益于国内 PCR 实验室普及和核酸检测项目增加,带动了上游分子 原料需求,因此公司短期重点发展原料业务,避免和终端产品相互竞争,从而实现均衡 发展。

  (本文仅供参考,不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息,请参阅报告原文。)

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